破伤风高风险人群主动免疫制剂使用专家共识
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破伤风是由人体皮肤或组织损伤后感染破伤风梭状芽孢杆菌（破伤风杆菌）所导致的急性感染性疾病。破伤风病死率高，重症病例在无医疗干预的情况下，病死率接近100% ［ 1 , 2 ］ ，即使经过积极的综合治疗，全球范围内破伤风病死率仍达30%~50% ［ 3 ］ ，目前仍然是一种极为严重的潜在致死性疾病。
破伤风可分为新生儿破伤风和非新生儿破伤风（外伤后破伤风）。新生儿破伤风主要由使用不洁器械切断脐带或使用被破伤风杆菌污染的敷料包扎脐带残端所致。由于住院分娩率的提高，我国已于2012年消除新生儿破伤风 ［ 4 ］ 。由于外伤后破伤风尚不属于我国法定报告传染病，目前对于全国外伤后破伤风的发病率及疾病负担缺乏准确数据。但有研究提示，我国外伤后破伤风的疾病负担较重，是美国及欧洲国家发病率的数十倍 ［ 3 ， 5 ］ 。
正确使用主动免疫制剂（破伤风疫苗）和被动免疫制剂［破伤风抗毒素、破伤风人免疫球蛋白（human tetanus immunoglobulin，HTIG）］都可以有效预防外伤后破伤风。但被动免疫制剂的保护时间短，不能对外伤高发人群提供持久保护，并且存在致敏风险等问题，因此世界卫生组织（World Health Organization，WHO）及美国等国家均推荐高风险人群实施破伤风主动免疫策略。
破伤风作为疫苗可预防疾病，如何针对我国外伤后破伤风高发病风险人群做好暴露前主动免疫，降低疾病负担，是需要关注的公共卫生问题之一。专家组参考WHO《破伤风疫苗立场文件（2017年版）》 ［ 6 ］ 、国家卫生健康委员会印发的《非新生儿破伤风诊疗规范（2019年版）》《外伤后破伤风疫苗和被动免疫制剂使用指南》 ［ 7 ］ 及中国医学救援协会发布的团体标准《外伤后破伤风预防规范》 ［ 8 ］ 等文件，并结合国内外相关研究结果，形成本共识，供疾病预防控制和预防接种相关工作人员参考使用。
1 病原学
破伤风杆菌是一种革兰阳性、可形成芽孢、可移动的厌氧菌，通常宽0.3~0.5 µm、长2.0~2.5 µm，最适生长温度33 ℃~37 ℃，并以芽孢的形式广泛存在于自然环境（通常是土壤）中，也可见于人与温血动物的肠道和粪便中。未产生芽孢的菌体抵抗力不强，但形成芽孢后菌体抵抗力增强，无日光或不加热的情况下，在干燥的土壤和尘埃中可存活数年。芽孢耐煮沸和各种消毒剂。灭活芽孢需要在苯酚（5%）、甲醛（3%）、氯胺（1%）或过氧化氢（6%）溶液中浸泡15~24 h。利用液态碘或2%戊二醛在pH值7.5~8.0条件下，3 h内可杀死芽孢；高压蒸汽灭菌15~20 min可破坏芽孢 ［ 9 ］ 。
2 自然史及发病机制
外伤后破伤风潜伏期通常为3~21 d，平均为14 d，潜伏期长短与原发感染部位距离中枢神经系统的远近有关 ［ 10 ］ 。造成破伤风杆菌感染的重要条件包括伤口形成厌氧微环境，伤口窄而深（如刺伤）且伴有泥土或异物污染，大面积创伤、烧伤、坏死组织多，局部组织缺血，伴有需氧菌或兼性厌氧菌感染。
当破伤风杆菌在机体厌氧环境中繁殖，可释放主要致病物质——破伤风痉挛毒素。破伤风痉挛毒素是毒性极强的神经毒素，对脊髓前角细胞和脑干神经细胞有高度的亲和力，当毒素与抑制性中间神经元结合后，可抑制突触释放甘氨酸或γ-氨基丁酸等抑制性神经介质，从而导致肌张力增高、痛性痉挛和广泛的自主神经不稳定，引起全身骨骼肌强直性收缩和阵发性痉挛。
3 临床表现及实验室检测
破伤风有三种临床类型：全身型、局部型和头部型。全身型破伤风是最常见的类型，其特征是牙关紧闭、面部肌肉痉挛从而产生苦笑面容；随后背部肌肉的持续痉挛导致角弓反张，声门的痉挛会使呼吸道梗阻导致猝死。局部型破伤风是指毒素只影响感染部位附近的肌肉，导致局限性的肌肉僵硬和痉挛，其特征为损伤部位的肌肉持续挛缩；局部型破伤风并不常见，且病死率较低（<1%）。头部型破伤风是一种罕见的局部型破伤风，临床表现为颅神经麻痹，潜伏期仅为1~2 d，病死率为15%~30%。头部型破伤风通常与耳部或眼部创伤有关，表现为早期颌骨肌肉痉挛、牙关紧闭、面部肌肉痉挛；此外，头部型的破伤风可发展为全身型破伤风，此种情况往往显示预后不良。
由于破伤风临床表现较为特异，通过典型症状可诊断。此外，伤口分泌物标本涂片镜检、厌氧菌培养、破伤风杆菌聚合酶链式反应（polymerase chain reaction，PCR）检测阳性，可以辅助诊断。
4 流行病学
5 破伤风暴露前免疫预防
破伤风的预防主要依赖于通过主动免疫或被动免疫获得的抗体。破伤风暴露前免疫预防，是指在发生破伤风杆菌暴露前（通常指发生外伤前），对有感染风险的个体进行预防性的含破伤风类毒素成分疫苗接种。
5.1 含破伤风成分疫苗
目前全球在用的含破伤风类毒素成分疫苗（tetanus toxoid containing vaccines，TTCVs）主要有破伤风疫苗（tetanus toxoid vaccine，TT）、百日咳-白喉-破伤风联合疫苗（diphtheria，tetanus and pertussis combined vaccine，DTP）、白喉-破伤风联合疫苗（diphtheria and tetanus combined vaccine，DT）和百日咳-白喉-破伤风-灭活脊髓灰质炎-b型流感嗜血杆菌联合疫苗（absorbed diphtheria-tetanus- acellular pertusis-inactivated poliovirus- Haemophilus influenzae type b combined vaccine，DTaP-IPV-Hib）、百日咳-白喉-破伤风-b型流感嗜血杆菌联合疫苗（diphtheria，tetanus and pertussis Haemophilus influenzae type b combined vaccine，DTP-Hib）等多联疫苗。
目前，部分国家推荐使用含破伤风类毒素成分联合疫苗或单苗用于青少年、成年人和孕妇等人群加强免疫。我国目前在用的TTCVs共5种：TT、DTP、DT、DTaP-IPV-Hib和DTP-Hib，其中仅TT可用于成年人。见 表1 。
5.2 疫苗有效性和安全性
破伤风疫苗在第二次世界大战中被证实具有很好的保护效果，在士兵中推行2剂或3剂基础免疫加受伤后加强免疫的策略，所有前线的273万受伤的美国陆军人员中仅报告了12例破伤风病例（0.44/10万），而在第一次世界大战中，52万人中有70例（13.4/10万） ［ 24 ］ 。在接种破伤风疫苗的英国部队中，受伤士兵破伤风发病率为4/10万~9/10万，且病例主要为未接种疫苗者，而在早期战争中，发病率高达22/10万~147/10万 ［ 25 ］ 。
目前，还没有明确用于破伤风保护性阈值的免疫学指标。大多数情况下，可使用体内中和试验或改良酶联免疫吸附试验（enzyme linked immunosorbent assay，ELISA）检测抗破伤风抗体水平，抗体滴度超过0.01 IU/ml可判定为阳性，超过0.1 IU/ml通常被认为具有保护作用。然而，部分破伤风病例报告发现即使患者体内抗体滴度高于阈值但仍发病，因此，WHO建议通过定期加强免疫以维持高水平的免疫保护 ［ 6 ］ 。
TTCVs单独接种或与其他常用疫苗同时接种的安全性较好，最常见是局部轻微反应如疼痛和红斑，其次为轻度全身不良反应，包括发热、头痛和疲劳，0.5%~10.0%的疫苗接种者在加强免疫后偶尔会出现局部的红肿或硬结。不良反应的发生和严重程度可能会受既往接种TTCVs剂次、免疫后体内抗体水平、疫苗中含有的佐剂和防腐剂等其他物质的影响 ［ 26 ］ 。有研究显示，体内破伤风抗体水平较高的情况下，过量注射破伤风疫苗有可能会导致局部不良反应发生率增加 ［ 27 ］ 。因此，WHO建议在进行TTCVs加强免疫时，应对既往接种史进行核查并评估TTCVs接种的必要性。但因过量注射破伤风疫苗发生严重不良反应的概率仍十分罕见。
5.3 疫苗保护的持久性
血清调查数据表明，破伤风疫苗5剂次接种后多数人体内的保护力持续时间达5~10年，在最后1剂疫苗接种10年以上且没有加强免疫的情况下，破伤风抗体水平随着年龄的增长逐渐下降 ［ 18 ］ 。但在5剂次TTCVs高接种率的覆盖下，破伤风抗体持久性数据尚不明确，美国、欧洲等研究也提示，疫苗产生的破伤风抗体水平随时间推移逐渐下降，半衰期约为14年 ［ 14 ， 28 ］ 。2021年河南省一项研究结果显示，破伤风抗体保护率（按界值≥0.1 IU/ml计算）在20~34岁人群中仅为9.2%，在>35岁人群中不足4%，可能与1978年我国实施计划免疫之前的出生人群既往未接种TTCVs有关 ［ 29 ］ 。2021年重庆市一项研究结果显示，随着年龄增长，破伤风抗体保护水平（按界值≥0.1 IU/ml计算）显著下降，从18岁的90.8%降至18~40岁的28.4%，在>40岁年龄组中低于10% ［ 30 ］ 。
与疫苗保护的持久性相比，外伤后如注射HTIG仅能保护28 d ［ 31 ］ ，注射破伤风抗毒素（tetanus antitoxin，TAT）仅能保护10 d ［ 32 ］ 。通过破伤风疫苗接种，可避免高风险人群每次外伤后几乎均需要注射被动免疫制剂，既节省医疗费用，又减轻医疗机构的负担，还能更有效避免破伤风的发病 ［ 33 ］ ，同时降低被动免疫制剂导致过敏甚至严重过敏反应的概率 ［ 31 ， 34 , 35 ］ 。
5.4 疫苗免疫策略
6 我国破伤风发病高风险人群
6.1 外伤高风险职业人群
我国不同研究中破伤风病例的职业构成显示，农民占54.6%~98.0% ［ 42 , 43 , 44 , 45 , 46 ］ ，军人占19.4% ［ 47 ］ ，工人占13.0%~34.0% ［ 48 , 49 , 50 , 51 ］ ，学生占10.0%~19.5% ［ 43 ， 47 , 48 ， 52 ］ 。南京市和石家庄市497家二级以上医疗机构开展的回顾性病例调查显示，86.6%的破伤风确诊病例为农林牧渔从业人员 ［ 23 ］ 。昆明市第三人民医院对收治的80例破伤风病例进行回顾发现，农民、工人、学生占比为82.5%，其中30.0%并发心肌损害，32.5%出现呼吸衰竭 ［ 51 ］ 。
此外，由于研究方法、研究人群等不同，关于我国人群破伤风抗体水平的数据也有所差异，但有多项研究数据提示，我国成年人的破伤风抗体保护可能不足。一项对于中国1978年后出生健康人群破伤风抗体保护率的Meta分析结果显示，16~40岁人群破伤风抗体合并保护率为52.9% ［ 53 ］ 。河南省对7 519名健康人群的破伤风抗体水平调查发现，破伤风抗体保护率和抗体浓度随年龄增加不断下降，至20岁时分别下降至10%和0.01 IU/ml以下 ［ 54 ］ 。对1 003名深圳市工厂工人进行破伤风抗体水平调查，结果显示，破伤风抗体水平偏低，<29岁人群破伤风抗体的阳性率为15.7%，30~39岁的阳性率为2.1%，>40岁的阳性率仅为0.8% ［ 55 ］ 。
综合分析，特殊职业人群或特定人群如军人、警察、消防员、野外工程工作人员、建筑工人、农林牧渔等野外作业人员、运动员、野外运动爱好者及旅行者发生外伤（或烧伤）风险显著高于一般人群，结合我国成年人体内破伤风抗体水平整体较低的现状，上述人群属于外伤后破伤风的潜在高风险人群。
6.2 老年人
美国的研究数据显示，>65岁人群破伤风发病率和病死率均高于<65岁人群 ［ 36 ］ 。我国石家庄市和南京市的研究提示，>60岁人群年均发病率分别为1.41/10万和0.44/10万，分别是当地全人群发病率（0.42/10万和0.17/10万）的3.4倍和2.6倍 ［ 23 ］ 。我国桂林市破伤风流行病学调查也显示，>65岁人群年均发病率为1.43/10万，高于全人群年均发病率0.43/10万 ［ 22 ］ 。
20世纪60年代我国开始使用DTP，1978年DTP纳入计划免疫。因此，20世纪60年代以前出生的（>65岁）均为免疫空白人群，是破伤风发病的高危人群。
6.3 免疫功能受损人群
免疫功能受损人群一般包括先天性免疫缺陷、人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染者、血液病或其他恶性肿瘤、干细胞移植或器官移植以及慢性肾功能衰竭患者。免疫功能受损人群由于其免疫应答产生的速度和水平都低于健康人群，伤口愈合速度也明显较低。同时，免疫功能受损人群破伤风免疫史往往不完整甚至缺失，因此免疫功能受损人群发生外伤且发生破伤风暴露时，破伤风发病风险将明显增加。
7 暴露前破伤风主动免疫制剂使用的共识
对个体而言，长期而有效的抗体水平只能通过破伤风疫苗的基础免疫和加强免疫获得。外伤后破伤风免疫制剂使用原则的预防处置见《外伤后破伤风疫苗和被动免疫制剂使用指南》 ［ 7 ］ 。本研究对于暴露前破伤风主动免疫制剂的使用形成如下共识：
8 中国当前破伤风免疫预防尚需解决的问题和建议
我国1978年将TTCVs纳入计划免疫后，在适龄儿童中持续维持高接种率水平，对降低人群破伤风疾病负担发挥重要作用。目前针对外伤后破伤风流行病学及疫苗应用现状，仍存在亟需解决的问题：首先，应加强对外伤后破伤风的监测，掌握我国外伤后破伤风的流行病学特征、高风险人群及疾病负担，为完善外伤后破伤风防控策略提供依据。其次，我国临床中普遍存在对外伤后破伤风预防的误区，对破伤风主动免疫的作用和意义认识不足，应加强外伤后破伤风正确预防处置的培训、宣传和科学普及力度，不断提高医务人员及相关服务人员对破伤风防控知识认知度，引导破伤风高风险人群主动、及时接受合理的防控措施，并不断提高医务人员及相关服务人员的破伤风防控知识认知水平。再次，我国目前进行外伤处置的医疗机构中，仅部分可对成年人高风险人群提供破伤风疫苗主动免疫服务，非免疫规划的破伤风疫苗在高风险人群中的可及性亟待提高。最后，进一步加强外伤后破伤风预防策略相关科学研究。破伤风作为潜在致死性疾病，未来在条件成熟时，是否可以考虑基于个体的保护性抗体水平进行破伤风免疫预防推荐 ［ 12 ］ 等，值得今后进一步深入研究和讨论。
引用：中华预防医学会. 破伤风高风险人群主动免疫制剂使用专家共识[J]. 中华流行病学杂志,2024,45(06)：761-769.
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